2006年年底上映的《当幸福来敲门》是一部励志电影。威尔·史密斯带着儿子杰登·史密斯一起上阵,为观众带来了一次赚人热泪的演出。
威尔·史密斯成功地跨越了剧情片的门槛,获得3亿全球票房,并当之无愧获得奥斯卡最佳男主角提名,这是他的第二次奥斯卡最佳男主角提名。
《当幸福来敲门》主人公的原型是美国证券行老板克里斯·加纳,影片根据其自传改编。电影将加纳追求梦想与幸福的故事与其儿子的浓厚亲情完美地展现出来,影片上映后备受好评,成为威尔·史密斯第10部获得首映周末票房冠军的影片。
2007年,威尔·史密斯只推出了一部科幻片《我是传奇》,由同名科幻小说改编。讲述了由于生化危机导致人类变异,地球上最后一个活人拯救人类的故事。
凭借《我是传奇》,威尔·史密斯在这一年超越汤姆·汉克斯与汤姆·克鲁斯,荣登好莱坞最具影响力男星榜首。